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【伯豪文獻】伯豪客戶又發lncRNA高分文章啦!

2019-05-23點擊89次
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喜報!喜報!伯豪客戶又發表lncRNA高分文章了。近日,哈爾濱醫科大學附屬第二醫院的研究團隊在Nature Communications上發表了最新研究成果,詳細闡述了GBM患者對TMZ耐藥的作用機制。



研究背景

膠質母細胞瘤(GBM)是成人中最常見的原發性惡性腫瘤,預后差且易復發。替莫唑胺(TMZ)是治療膠質母細胞瘤的標準化療藥物,但患者易對TMZ產生耐藥性。烷化化療是TMZ耐藥GBM治療的主要手段,O~6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)能夠有效去除鳥嘌呤O6位的烷化損傷并修復DNA烷化劑或氯乙基化劑引起的DNA損傷,TMZ耐藥GBM通常伴隨著MGMT的高表達,導致治療失敗,TMZ耐藥GBM中MGMT的高表達機制尚不明確。lncRNA作為非編碼調控RNA中的明星分子,參與癌癥的多種生物學過程,其是否參與GBM的TMZ耐性有待于進一步研究。


研究思路


研究結果

研究人員首先利用lncRNA芯片對TMZ耐藥GBM細胞系和親代細胞系進行lncRNA檢測,通過對顯著差異表達lncRNA的逐步分析,鎖定研究對象lnc-TALC,并確定lnc-TALC與GBM細胞的TMZ耐藥性密切相關。對lnc-TALC的分子結構進行生信分析,結果顯示lnc-TALC的啟動子區能夠與FOXO3相結合,轉染了的持續活性FOXO3能夠使 TMZ耐藥GBM細胞的lnc-TALC表達量顯著下調。通過對TCGA數據庫中大量GBM樣本的分析顯示TMZ耐藥GBM細胞中c-Met和p-Met的水平普遍偏高。分別對lnc-TALC和Met進行敲減/過表達實驗,結果顯示原癌基因Met與lnc-TALC的表達正相關。緊接著研究人員嘗試著從ceRNA角度對lnc-TALC的作用機制作進一步研究,通過預測及驗證實驗確定miR-20b-3p參與了lnc-TALC介導的TMZ耐藥性。已知MGMT與TMZ耐藥相關,于是研究人員想要了解lnc-TALC是否與MGMT的表達相關,研究 結果顯示lnc-TALC/c-Met能夠通過Stat3/p300復合物來介導MGMT啟動子區組蛋白H3K9/27/36的乙酰化,從而增加MGMT的表達并修復TMZ對腫瘤細胞的損傷,進而引起TMZ耐藥性。體內及臨床實驗進一步證實lnc-TALC參與GBM細胞的TMZ耐藥性。
該研究結果表明lnc-TALC可能是GBM患者TMZ耐藥的關鍵因子,有望為GBM的治療提供新的方向。

GBM中lnc-TALC的作用機制

原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10025-2

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